ShangHai ToYongBio Tech.Inc.
上海拓旸生物科技有限公司

蛋白藥物的PEG修飾類型

根據化學修飾劑與蛋白質之間反應性質的不同,修飾反應主要分為?;磻?、烷基化反應、氧化還原反應、芳香環取代反應等類型,對蛋白質進行氨基、巰基和羧基等側鏈基團進行化學修飾。根據被修飾化合物包括蛋白質、多肽、單克隆抗體分子片段、以及小分子化合物等的不同分子量大小、分子結構以及其理化特性,公司采取不同的聚乙二醇化技術方法對這些化合物進行修飾。修飾方法包括:

1.隨機修飾  
隨機修飾蛋白質多以賴氨酸的ε-NH2或α-NH2為修飾目標,由于賴氨酸在蛋白質內通常數量較多,這種修飾引起蛋白質中多個賴氨酸被修飾,得到的產物是聚乙二醇化修飾異構體的混合物,目前FDA批準的已經上市的聚乙二醇化新藥多數為隨機修飾的產物。

2. 定點修飾
聚乙二醇化定點修飾,是在隨機修飾的基礎上發展起來的第二代聚乙二醇修飾技術,通過對修飾方式、PEG修飾劑和反應pH等的優化選擇,實現定點修飾,這種修飾所得的產物為均一產物,異構體少,活性保留較好,免疫原性大大降低。

1) N端氨基定點修飾;
由于蛋白質、多肽中存在多個α-NH2 和ε-NH2基團,氨基的隨機修飾可能導致藥物活性的明顯下降,這給蛋白質、多肽的修飾帶來了障礙。目前我們采取對N端氨基定點修飾,特別是對于遠離活性中心的 N端定點修飾可以有效地保持藥物的原有生物活性。

2) 巰基定點修飾;
結合基因工程技術或Mutagenesis等方法,將巰基或一些特異性基團引入到蛋白、多肽預設位點(如不影響活性的糖基化位點、抗原決定簇等)后,再進行對該基團的修飾,這樣就可得到活性保留較高和免疫原性降低的定點修飾產物。

3) 羧基定點修飾;
采用帶酰肼活化基團的聚乙二醇衍生物對蛋白質、多肽進行羧基基團進行修飾, 同樣可以獲得定點的修飾產物。

4)酶催化修飾
公司目前正在開發第三代的聚乙二醇化定點修飾技術,采用酶催化手段誘導聚乙二醇分子與蛋白質、多肽等分子上特定的位點進行定向修飾。此方法具有以下特點:1)不需要對原蛋白質、多肽進行結構改造,保持原化合物的理化特性不受改變;2)定點修飾;3)工藝簡單,容易大規?;a和質量控制。


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